化学药品临床试验资料综述撰写格式与内容
化学药品申报资料撰写格式与内容 技术指导原则 ——临床试验资料综述撰写格式和内容 （第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目录 一、概述......................................................... 3 二、临床试验资料综述撰写的格式与内容............................. 4 （一）临床文献与试验总结......................................... 4 1、临床文献总结.............................................. 4 2、临床试验总结.............................................. 5 2.1 生物药剂学研究总结........................................ 5 2.2 临床药理学研究总结........................................ 5 2.3 临床有效性总结............................................ 6 2.3.1 受试人群................................................ 7 2.3.2 有效性研究结果及比较.................................... 7 2.3.3 不同受试人群间结果比较.................................. 7 2.3.4 与推荐剂量相关的临床信息................................ 8 2.3.5 长期疗效与耐受性问题.................................... 8 2.4 临床安全性总结............................................ 8 2.4.1 用药/暴露情况........................................... 8 2.4.2 不良事件................................................ 9 2.4.3 实验室检查指标评价..................................... 11 2 2.4.4 与安全性相关的症状体征和其他发现....................... 11 2.4.5 特殊人群的安全性....................................... 12 2.4.6 上市后数据............................................. 12 2.5 生物等效性研究总结....................................... 13 (二)临床试验总体评价............................................ 13 1、立题分析................................................. 13 2、生物药剂学总体评价....................................... 14 3、临床药理学总体评价....................................... 14 4、有效性总体评价........................................... 14 5、安全性总体评价........................................... 15 6、获益与风险评估........................................... 16 三、名词解释.................................................... 17 四、参考文献.................................................... 18 五、起草说明.................................................... 19 六、著者........................................................ 21 3 一、概述 按照《药品注册管理办法》（试行）附件二的要求，化学药品申报注册时 应提供的第28 项申报资料为“国内外相关的临床试验资料综述”。该综述由注 册申请人撰写。 为指导和规范注册申请人撰写该综述，现参考国际协调会议（ICH）申报 资料中通用技术文件（CTD）临床部分的相关技术要求，在充分考虑国内药品 注册现状的基础上，制定“临床试验资料综述撰写的格式与内容”指导原则（以 下简称本指导原则），其内容和形式与“化学药品申报资料的撰写格式和要求” 系列指导原则中“对主要研究结果的总结及评价撰写格式和要求”指导原则和 “临床试验报告的撰写的格式与内容”指导原则相衔接。 临床试验资料综述，是药品注册所必需的临床信息总结与评价，包括临床 试验与文献总结和临床试验总体评价两部分。 临床试验与文献总结，是指与研究药物有关的临床试验与文献信息的详尽 的事实性总结。根据国内注册实际，将临床试验与文献总结分为两部分：（1） 研究药物的临床文献总结；（2）临床试验总结。 不同注册分类药物，其临床试验文献总结的内容可有所不同：（1）国内 外均未上市的药物，如果有相关的临床文献资料，应提供完善的临床试验文献 总结；如果确系没有相关的临床试验文献资料，应进行说明，但应提供与临床 试验密切相关的生物药剂学研究或文献总结。（2）国外上市、国内尚未上市 药物，应提供尽可能详细的国内外临床试验文献总结，同时该总结应尽可能包 括上市后临床应用信息。（3）已有国家药品标准的品种，应提供临床试验文 献总结，同时，该总结应尽可能包括上市后临床应用信息。 4 临床试验总体评价，系根据临床试验总结、临床试验文献总结、临床试验 报告的信息，结合非临床试验的相关信息进行综合评价，在分析与评价的基础 上权衡利弊，得出相应结论。 在不同注册阶段，所提供的临床试验资料综述的内容有所不同： 申报临床时，应提供临床试验文献总结和临床试验总体评价； 申报生产时，除提供临床试验文献总结和临床试验总体评价外，还应提供 研究药物的临床试验总结。 注册申请人应以科学、严谨、求是的精神撰写该综述，提供完善的临床信 息总结和评价，充分体现出药物研发的系统性特征，内容衔接应有逻辑性，思 路应清晰，文字应简洁。 二、临床试验资料综述撰写的格式与内容 （一）临床文献与试验总结 临床文献总结和临床试验总结，均采用下述框架和逻辑顺序撰写： 生物药剂学研究总结 临床药理学研究总结 临床有效性总结 临床安全性总结 研究报告列表与文献 另外，本资料的撰写应为临床试验方案及说明书内容提供相应的依据。 1、临床文献总结 本部分为依据文献资料（国外、国内）撰写，其格式与内容要求同“临床 试验总结”部分。 5 2、临床试验总结 本部分系注册申请人所研究药物的临床试验及部分相关研究的总结。 2.1 生物药剂学研究总结 目的是为剂型设计提供依据。 首先列出试验结果，包括：（1）体外溶出度研究；（2）生物利用度（BA） 或生物等效性（BE）研究。 然后依据上述试验进行总结，重点为： 处方和工艺改变对体外溶出度、BA 和BE 影响的证据； 食物对BA 与BE 影响的证据； 体外溶出与BA 相关的证据； 不同剂型BA、BE 比较。 最后，根据对药物体外溶出度研究、BA 或BE 研究结果的分析，提供剂 型确定的思路和依据。 2.2 临床药理学研究总结 临床药理学研究的目的是为临床试验提供指导。 首先列出试验结果，然后通过对人体生物材料研究、人体药代动力学研究、 药效学研究的总结与分析，提供对临床试验的指导性建议结论。 撰写内容包括： （1）人体生物材料研究，重点为通透性研究（如肠道吸收、血脑屏障通 过情况）、蛋白结合情况、肝脏代谢情况、与代谢有关的药物相互作用情况等。 （2）人体药代动力学（PK）研究、药效学（PD ）研究。总结不同受试 人群、内在因素（Intrinsic Factors）和外在因素（Extrinsic Factors）对PK和PD 6 的影响，为不同目标适应症人群（如儿童、老年患者、肝肾功能不全患者）用 药剂量、剂量调整和用药间隔的确定提供依据。 （3）桥接研究：总结和分析地区或种族间有效性信息，提供桥接国外的 证据。 2.3 临床有效性总结 分别叙述研究药物对每个适应症的有效性。列出与有效性评价有关的临床 试验（包括：量效关系研究、有效性比较研究、远期有效性研究、不同人群的 有效性研究）的结果。 对试验设计的重点与特殊点进行分析，如随机化、双盲、对照药选择及理 由、受试者选择、试验设计的特殊点、研究终点（主要及次要）、研究时限以 及既定研究结果的分析方法等。 必要时可引用非临床试验数据和临床药理学数据，如支持用法用量的依据 等。 具体撰写过程中，宜采用适宜的方式（文字、图、表）。对于有多个临床 试验的药物，应总结所有有效性的数据，包括支持结论和不支持结论的数据。 通常采用两种分析方法：一为临床试验结果汇总分析，一为临床试验结果间的 比较。对于只有单个临床试验的药物，仅就单个临床试验的有效性数据进行总 结。 总结的具体内容包括： 7 2.3.1 受试人群 简要描述基线水平人口学和其他特征，包括疾病特征（严重程度、持续时 间）、治疗情况、入选与排除标准；不同受试人群基线水平的差异；受试人群 与上市后拟用人群的不同；对脱落病人数、时间、原因进行评估。 2.3.2 有效性研究结果及比较 撰写重点如下： （1）对所有的用于有效性评价的临床试验结果（包括不支持该研究结论 的结果和阴性结果）进行分析和比较。分析的重点为：研究终点、对照组、研 究时限、统计方法、受试人群、剂量等。 （2）临床试验之间比较的重点为主要研究终点。如研究终点涉及不同的 变量或时间点时，应对从所有临床试验中获取的重要信息进行综合比较。 （3）提供疗效的置信区间。 （4）设计相同的临床试验结果间有重要的不同时，应该描述和讨论。 （5）如果进行临床试验荟萃分析，应该注明这种分析是按既定分析方案 进行，或事后拟定方案进行。重点描述试验间的试验设计、受试人群、有效性 测定的区别，以便评价临床试验结果与结论间的关联性。 （6）桥接研究：总结和分析地区或种族间有效性信息，提供桥接的证据。 2.3.3 不同受试人群间结果比较 目的是了解不同亚组间治疗结果是否一致。 进行多个临床试验间的横向比较分析，评价人口学因素（年龄、性别和种 族）和其他既定的或相关的内在因素或外在因素对疗效的影响。 8 2.3.4 与推荐剂量相关的临床信息 参考非临床试验结果，总结药代动力学、药理毒理学研究、对照临床试验 与非对照临床试验数据，提供支持推荐剂量（首剂剂量、最大剂量、个体化用 药指导）的依据。 2.3.5 长期疗效与耐受性问题 目的是为了解研究药物长期疗效情况，是否存在耐受性问题。 提供有长期疗效数据的病人数量以及药物暴露时间的临床资料，分析随着 用药时间的延长其疗效持续或减弱的数据。此类分析应主要针对有对照的临床 试验，尤其是那些收集长期疗效的数据的研究。在长期疗效观察的临床试验中， 应考虑早期治疗中断或改用其他治疗方法对有效性结果的影响。 2.4 临床安全性总结 总结所有与安全性相关的临床试验数据与文献数据。只要使用过至少一次 受试药物的受试者均应列入安全性分析。 从以下三个方面，整理与安全性有关的数据： 用药/暴露情况（用药剂量、用药时间、用药病例数）。 常见不良事件和实验室检查异常。 严重不良事件和重要不良事件。 2.4.1 用药/暴露情况 列出用于安全性评价的数据，包括：（1）非临床试验与文献；（2）与临 床安全性相关的临床结果；（3）特殊安全性问题。 2.4.1.1用药/暴露程度 对各期临床试验中的药物暴露程度进行总结。在撰写过程中应对下述几点 9 进行考虑： （1）如果存在多种用药剂量或用药时限，应按特定的剂量和时限段对受 试者数量进行归纳。 （2）列出所有受试者中最大用药剂量、用药时间最长的剂量。必要时列 出受试者平均每日用药量。 （3）不良事件与药物累计剂量相关时，应提供药物的累计情况。 （4）剂量按公斤体重或体表面积计算时，更能提示药物与不良事件和实 验室异常的相关性。 2.4.1.2 受试人群的特征 简单描述受试人群的有关特征，包括疾病的严重程度，是否住院治疗，是 否有肝、肾功能损害，是否有合并症，合并用药情况，受试者所在地区。受试 者出现合并症、病情加重或违背治疗方案合用其他药物时，如果该部分病例从 安全性分析中剔除，应特别说明。 2.4.2 不良事件 总结与比较试验药与对照药不良事件情况：（1）不良事件种类；（2）严 重程度；（3）持续的时间；（4）处理情况；（5）转归。不良事件应包括与 治疗相关和不相关者。 2.4.2.1 常见不良事件 常见的与用药相关的不良事件相关因素包括剂量，按公斤体重或体表面积 剂量，用药方法，治疗时限，总剂量，年龄、性别、种族等人口学特征，合并 用药，其他如肝、肾功能等基线特征，有效性结果，药物浓度。 10 分析不良事件与上述因素的关系。 2.4.2.2 死亡 所有死亡病例均应列表，包括治疗结束后短期内死亡病例，或之后发生的 与临床试验可能相关的死亡。根据各个临床试验和汇总临床试验中的死亡率情 况，对死亡病例应该逐个审查和分析，考虑总体死亡率和特殊原因致死情况， 分析死亡与用药相关的不良事件相关因素的关系。 2.4.2.3 严重不良事件 分析严重不良事件发生率与治疗时限的关系，尤其是长期用药情况。分析 严重不良事件与用药相关的不良事件相关因素的关系。 2.4.2.4 重要不良事件 首先假定导致停药的重要不良事件与药物治疗有关，然后对停药原因进行 分析，应该进行研究间停药率的比较（治疗药物与安慰剂或阳性对照药）。分 析重要不良事件与用药相关的不良事件相关因素的关系。 2.4.2.5 不良事件分析按器官系统分类 按器官系统总结和分析不良事件便...
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