软胶囊研制手册
软胶囊研制手册 ―――从配方设计到产品中试 简 介 一般将药物分为如下几类： |分 类 |穿透性 | |溶解| |高 |低 | |性 | | | | | |高 |Clas|Clas| | | |s1 |s3 | | |低 |Clas|Clas| | | |s2 |s4 | Class1: 例如：diltiazem Class2: 例如：尼非地平 Class3: 例如：胰岛素 Class4: 例如：紫杉醇 对于Class2的药物，通常在其从剂型转变为药物溶液的过程中使用INDAS（从晶型转 化为无定型晶体）、SOLDAS（固体分散）、EMDAS（微乳化）、NANODAS（纳米）等技术 来提高溶解度。 效果排列如下：NANODAS→EMDAS→软胶囊＝SOLDAS→粉末状固体物质 对于Class3的药物，可以在其通过胃肠道的细胞膜时，通常采用如下技术来提高穿透 性：YACDAS（口服疫苗系统；生物降解的微米/亚微米系统；M细胞靶向/辅助）、LOCDA S（胃肠道受体靶向和激活；对胃肠道受体靶向的生物降解亚微米颗粒）、PROMDAS（异 常的吸收促进剂）、GRDAS（胃肠道平衡系统）、Smart Pill（装置/剂型系统）。 软胶囊填充液（药液）的类型： 1. 药物与水不溶性的植物油、脂肪酸及脂肪酸甘油酯等制成澄明溶液 2. 药物与水溶性的不挥发性的液体如聚乙二醇和非离子表活剂制成澄明液体 3. 药物与植物油或植物油加非离子表活剂或聚乙二醇400加表活剂制成混悬剂，但药物的 粒度应小于80目。 处方前研究 文献检索：1.有关药典：BP、USP均有（光盘）,中国药典（书）。 2.Physican’s Desk Reference(PDR)：药理、临床研究、用法用量、不良反应等（光盘）。 3.Martindale（光盘） 4.Merck Index（书） 5.Florey（抗生素类，暂无） 6.Vidal（暂无） 7.Patent evaluation（可浏览各国专利局网站） 处方组成 o 共溶剂（助溶剂）： 1．甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、三油酸甘油酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、苯甲醇、 N,N－二甲基乙酰胺、N－甲基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇200～600、二甲基 异山梨醇、羟丙甲基纤维素、甘油、丙二醇、乙醇、Transcutol（Diethyl glycol monoethyl ether） 2．其中常用的有：甘油三乙酸酯、PEG400、乙醇、二甲基异山梨醇、甘油和丙二 醇。 3．常用量：5％～25％ 4．实验设计溶解度筛选时：25％，10％，5％，1％。 o 表面活性剂： 1．有低HLB值的表活剂是亲脂的，在油中溶解度大，而HLB值高的表活剂是亲水性的， 在水中的溶解度大。 HLB：1～3 消泡剂 HLB：3～6 W/O型乳化剂 HLB：7～9 润湿剂 HLB：8～18 O/W乳化剂 HLB：15～18 增溶剂 2．亲水性表活剂（用量0～25％）：HLB值大于10 大多数的亲水性表活剂在胃肠道内能有效抑制油类的脂解，但也有些亲水性表活剂 在胃肠道内不能抑制油类的脂解。它可以使油溶液形成乳化，但生成的乳粒过粗过大而 不易被胃肠道吸收。亲水性表活剂一般用量在1～5％。但增溶用的 表活剂则不受此局限。使用量取决于药物达到预想的溶解度和配方稳定。当药物溶液与 胃肠道中的消化液接触时，所生成微乳颗粒直径应约为5～50毫微米。 常用的亲水性表活剂有：吐温20、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油 。 3．亲油性表活剂（用量5～30％）：HLB值小于10 亲油性表活剂能降低亲水性表活剂对油类脂解的抑制作用，因此使药物的生物利用 度提高。 亲油性表活剂在胃肠液中能产生细腻和均一的水包油的乳剂，而促进药物快速和完 全的吸收，亲油性表活剂本身很难与药物的油溶液相混溶。 常用的亲油性表活剂有：司盘20、司盘60、司盘80、Crodet04（聚氧乙烯月桂酸）、C ithrol 2MS（聚氧乙烯硬脂酸）、聚氧乙烯化玉米油。 4．对于混合表活剂来说，其HLB值可由各组成表活剂的HLB值相加得出，即HLB值具有加 合性。 例如：A和B两种表活剂混合之后的HLB值可按下式计算： HLB=(Wa×HLB+Wb×HLB)/(Wa+Wb) o 生物利用度增加剂： 1. Labrafil M 1944 CS（Oleoyl Macrogol－6 glycerides） 2. Labrafil M 2125 CS(Linoleoyl macrogol－6 glycerides) 3. Labrasol （Cprylocaproyl macrogol－8 glycerides） 4. Lauroglycol 90 （Propylene glycol monolaurate） 5. Plurol oleique CC 497 （Plyflyceryl－6 dioleate） 以上产品由Gattefosse提供。 o 抗氧化剂： 1．长链的不饱和脂肪酸极易氧化，同时与其相容的药物也容易被氧化，因此，在油类混 合液中，应添加油溶性的抗氧化剂。抗氧化剂的常用量为0.01～0.15％。 a) Butylated hydroxyanisole（BHA）最大用量：0.02％ b) 维生素E 用量：0.001～0.05％ c) Butylated hydroxytolune（BHT）最大用量：0.02％ d) 培酸丙酯（Propyl gallate）用量：0.01～0.1％ 2．配方中抗氧化剂用量的优化： 如果药液的基质为油脂，油脂易于酸败，因此在这类药液中常加入抗氧化剂以防止油 脂的酸败。但高纯化的油，如高纯度花生油和分馏可可油则需少量的抗氧化剂。 将抗氧化剂单独或混合一起用于配方中，从低到高浓度配成不同的配方溶液，然后将药 液装进软胶囊中。将软胶囊包装在HDPE的瓶中，置于40℃和75％RH的恒温恒湿箱中3个月 ，然后于1月、2月、3月取样，用HPLC和TLC的方法测定含量和降解产物的变化，同时测 定其物理变化。 ◆◆◆举例： 药 物：骨化三醇（Calcitriol）－250mg/粒 油 脂：可可油或高纯度花生油 抗 氧 化 剂：BHA和BHT 配 方：四个配方含有不同浓度的抗氧化剂，配方5为对照（无抗氧化剂） 检 查：物理和化学检查结果符合预定的标准 稳定性实验：40℃和75％RH 稳定性实验结果： 对照品一个月后降解产物显著增加。 含0.01％和0.03％抗氧化剂的配方，含量和降解产物无变化。 在BHA+BHT的浓度为0.02％时，药物和油脂的降解受到抑制。 结论： 根据稳定性实验结果，配方中含可可油和0.02％（BHA+BHT）抗氧化剂为最佳配方， 并用于产品的中试和生物等效性的研究。 o 防腐剂： 在配方中除加抗氧化剂外，还应加入防腐剂，以抑制细菌的生长。 常用防腐剂：1.羟苯甲酸甲酯 常用量：0.015～0.2％ 2.羟基苯甲酸丙酯 常用量：0.01～0.02％ 3.苯甲酸钠 常用量：0.02～0.5％ 油溶液（用量30～70％）的选择 1. 长链脂肪酸（C16~C18）及其甘油酯在肠道淋巴管吸收。除脂溶性很高的药物（logP> 5）外,大多数中等脂溶性药物(logPC4>C0. 4. 将长链脂肪酸油和中链脂肪酸油混合使用有时会对药物溶解度和生物利用度产生明显的 增加效果. 5. 酯类在胃肠道脂解太快有时会引起药物的沉淀,这是因为在药物溶解前脂解的产物已被 吸收.因此在配方中应选择适当的表活剂和油脂来控制脂解的速率.例如:中链脂肪酸甘 油三酯本身以及混合少量的长链脂肪酸甘油三酯将会加速脂解.当混合中长链脂肪酸甘 油酯的浓度增加时,脂解速率下降,可见长链脂肪酸三甘油酯具有降低酯水解的性质. 6. 浊度点应小于0度,无色无味,对氧化高度稳定. 植物油中所含脂肪酸百分比的比较 |油类 |C12.0 |C14.0 |C16.0 |C18.0 |C18.1 |C18.2 |C18.3 |C20.0 | |豆油 |0.1 |0.2 |10 |4 |25.0 |52.0 |7.4 |0.3 | |玉米油|0 |0.6 |14 |2.3 |30.0 |50.0 |1.6 |0.3 | |橄榄油|0 |0 |12 |2.3 |72.0 |11.0 |0.7 |0.4 | |棉籽油|0.4 |0.8 |23 |2.4 |21.0 |49.0 |1.4 |0.2 | |花生油|0.1 |0.5 |10.7 |2.7 |49.0 |29.0 |0.8 |1.2 | |葵花油|0 |0.1 |5.8 |6.3 |33.0 |52.0 |0.3 |0.6 | |可可油|47.0 |15.8 |90 |2.4 |6.6 |1.8 |0 |1.0 | |棕榈油|0.2 |1.1 |41.5 |4.3 |43.3 |8.4 |0.3 |0.3 | |菜籽油|0 |0 |4.5 |1.2 |54.0 |23.0 |10.0 |0.8 | o 配方中的其他溶剂 为了使药物分散均匀,通常在油类基质配方中加入一个亲水性溶剂,从而使药物在胃肠 液中均匀分散和防止油相和水相的分离。一般使用三醋酸甘油酯，丙二醇等。使用量为 配方的5％～15％。很少使用乙醇，因为在软胶囊干燥时，乙醇极易从药液扩散到明胶壳 上，然后挥发。 PH稳定剂： 包括柠檬酸，酒石酸，富马酸，乙酸，甘氨酸，精氨酸，赖氨酸和磷酸氢钾。辅料选 择的标准： 1. 安全适用于人用 2. 尽量选用药典辅料 3. 每批之间质量要恒定 4. 严格按标准检查 5. 严格控制杂质 6. 易于生产，易于放大 7. 与明胶有相容性 溶解度试验 o 常规法 将过量的药物粉末加到含有250毫升溶液的500毫升的烧瓶中，于37℃下连续搅拌或振 摇，每隔一定时间吸取2毫升溶液，过滤后必要时要适当稀释，然后进行含量测定。水溶 液用紫外法，而油或有机溶剂则用HPLC。 o 简化常规法 将过量药物粉末加到含有5毫升油或混合液的试管中，于室温下连续振摇24～48小时 ，然后离心，并将上清液过滤进行含量测定。水溶液用紫外法，而油或有机溶剂则用HP LC。 o 加速法 将过量药物粉末加到含有10毫升溶液的容器中，缓慢加热容器，直到药物全部或大部 分溶解时，停止加热。并使溶液缓慢降温，待液体降到所需的温度时，小心吸取上清液 过滤后必要时适当稀释，然后进行含量测定。水溶液用紫外法，而油溶液或有机溶剂则 使用HPLC。 预测药物在混合溶液中的溶解度 在处方设计时，如果药物溶解度很小，达不到处方要求，往往要在溶液中加入共溶剂 。对于含有体积百分比为f的共溶剂体系： logCs＝flogCc＋（1－f）logCw＝f[log（Cc/Cw）]＋logCw Cs=药物在混合溶液中的溶解度 F＝共溶剂的容量百分比 Cc＝药物在共溶剂中的溶解度 Cw＝药物在水中的溶解度 根据药物的溶解度，由该方程可以得到一系列理论配比处方，这就加快了处方的筛选 进程，但理论处方还要由实验来证明。 如果共溶剂含量很高或药物的P值较小时，以上方程的计算结果有较大偏差，因此还 可利用文献中的P值来预测药物在混合液中的溶解度： logCs＝logCw＋f（0.89logP＋0.03） 配方中溶剂和助溶剂配比的优化 若溶剂体系中含有两个以上的溶剂，则用下式： 经验公式：logCs＝logCw＋Σ{fn*[log（Ccn/Cw）/100]} Cs＝药物的预想剂量（mg/ml） Cw＝药物在水中的溶解度 F＝不同共溶剂在配方中的百分比 N＝共溶剂的数目 Cc＝药物在共溶剂中的溶解度 举例略 软胶囊配方设计时的关键参数 1. 最大载药量 2. 药液的分散性 3. 药液中的油脂的性质和用量 4. 表活剂的性质 5. 药物的释放速率 分析方法的建立 o UV 只适用于药物的水溶液和溶出速率的测定。 o HPLC 观察药物在水中，弱酸、弱碱、缓冲液、乙醇、甲醇、乙腈、异丙醇、氯仿及其它 有机溶媒中的溶解度，并以此作为药物提取溶媒和配制流动相的依据。 口服药物剂型设计 1. 药物和辅料的理化性质 2. 药物的药动学和药效学 3. 生产的可能性 4. 价格的可接受性 5. 易于注册 o 药物的物理特性 1. 药物的溶解度 ★ 在植物油中的溶解度 ★ 在矿物油中的溶解度 ★ 在中链甘油三酯中的溶解度 ★ 在聚乙二醇（PEG400~600）中的溶解度 ★ 在非甘油三酯的有机溶媒中的溶解度 ★ 在0.1N HCl（pH1～2）和缓冲液（pH4.5，5.5，6.5和7.5）中的溶解度 ★ 在助溶剂中的溶解度 测定药物溶解度的温度： ★ 4℃――所得到的饱和浓度是药物物理稳定性的依据 ★ 37℃――所得到的数据是药物在体内溶解吸收的依据 ★ 室温（20～25℃）――分析测定的依据 2. 药物的多晶型 3. 粒度分布 4. 疏松密度和压紧密度 5. 熔点 6. 晶型 7. 分配系数 8. 解离常数（pKa） 9. 潮解性 10．挥发性 o 化学特性 1. 药物的鉴别 ★ 红外 ★ 紫外 ★ TLC ★ 热分析（DSC） ★ 折光系数 2. 含量测定（UV和HPLC） 3. 异构体测定 4. 杂质分析 o 破坏性试验（固态和液态） 1. 温度 2. 酸（盐酸） 3. 碱（氢氧化钠） 4. 光（UV） 5. 湿度 6. 氧（H2O2） 油质药液 o 软胶囊油质药液的成分组成： 脂溶性药物、油类（植物油或脂肪酸）、助溶剂、表面活性剂、防腐剂。 o 油质填充药液的物理性质 1. 粘度不能太高，要保证药液在35℃时易于流动（生产时易泵出） 2. 含水量不能过高（最佳为3～4％） 3. 密度（用于脱气控制的指标） 4. PH（范围在3.0～7.5） 5. 药物的均匀性 o 软胶囊中药物溶媒的选择 1. 常用与水不溶性的油类 ★精练的植物油：包括分馏的可可油（Migylol812和813）和纯化的花生油 常用的植物油如下： a) 分馏的可可油（Migylol812和813） b) 纯化的花生油 花生油在10℃左右呈现絮状，然后凝固成膏状。因此在选择花生油作为溶剂时， 应考虑这一因素。 c) 大豆油 大豆油是常选用的长链脂肪酸三甘油酯的油，而常用的Migylol 812则是中链脂肪酸三甘油酯的油。若将长链和中...
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